第五、六周

这两周完成

论文复现：完成 GEARS 类模型

针对论文中比较的七个大模型，可以分为三类：专用扰动模型、已有扰动方案的基础模型、本文增加预测适配的基础模型。

现已完成“专用扰动模型”类的模型的复现。

梳理：基因与细胞扰动预测的八个分支

分支 1：未见基因扰动与多基因组合

任务。 已有一批基因敲除或抑制实验，目标是预测另一个基因被扰动后的表达。若要预测双基因组合，还需处理两种单独扰动之间的相互作用：组合后的响应未必是两个单独响应之和。这里“未见”必须说明是目标基因的响应完全未进训练集，还是仅未见目标组合。

方法。 GEARS 不只使用目标基因的名称，还利用基因之间已有的关系图。图中节点表示基因，边表示所采用的先验关系；模型据此学习基因及扰动的表示，预测单基因或多基因扰动后的表达。这使模型能够借助目标基因与已测基因之间的关系进行外推，但图的边并不自动代表因果调控。SAMS-VAE 从另一角度建模：用较少的潜在机制变化表示扰动，并研究多个扰动的变化如何组合。TxPert 也把多种基因关系图作为输入。三者并非相同架构，不能只用“都学习基因表示”概括。

分支 2：同一干预跨细胞情境迁移

任务。 同一处理在不同细胞类型、细胞系或供体中的响应可能不同。跨情境预测通常已知道处理在某些源细胞中的效果，目标是在另一种细胞情境中预测其结果；这与完全没有任何该处理实测响应的“新干预预测”不同。

方法。 scGen 给出一种清楚的计算路径。它把单细胞 RNA 表达向量 x 输入变分自编码器（VAE），学习每个细胞的低维表示 z，并学习从 z 生成表达。随后在有实测响应的源细胞中，计算处理组与对照组潜在表示的平均差 δ = 平均 z(源细胞, 处理) − 平均 z(源细胞, 对照)；把 δ 加到目标细胞未处理状态的表示上，再解码为预测的处理后表达。细胞表示 z 与处理效应估计 δ 是两个不同的量。 这一流程依赖“源细胞的平均潜在变化可以迁移到目标细胞”的近似假设；目标细胞原有状态不同，并不保证其真实处理效应恰好等于同一个 δ。作者教程与预测实现展示了留出目标细胞处理后样本、使用目标对照细胞进行预测的示例。

同类问题的其他路线。 State 研究更大规模数据中的细胞状态与响应。CrossTx 预测药物等处理在不同细胞系中的转录组签名。PrePR-CT 针对跨细胞类型的化学扰动，还利用细胞类型关系等先验。它们各自的输入和测试设置不同，不能把 scGen 的潜在空间加法视为这一分支的统一机制。

分支 3：药物身份、剂量和组合的预测

任务。 药物处理除了药物身份，还涉及剂量、作用时间与细胞背景。预测一种训练中完全没有响应数据的药、预测已知药物的新剂量，以及预测双药组合，使用的已知信息与外推目标各不相同。若输出是处理后表达谱，评价也不能用只预测药物协同分数的工作代替。

方法。 CPA 学习细胞原有状态的潜在表示，并把药物条件与剂量表示为可组合的效应，用于生成给定处理条件下的表达。它解释了“细胞状态与处理条件怎样在模型中组合”；但若药物在训练中完全未出现，仅有药物身份标签并不足以确定其效应，需要化学结构或其他可迁移信息，具体能力要按模型版本和测试设置判断。scVIDR 关注单细胞响应随剂量变化；MAP 引入化学结构、靶点及机制知识，以预测未测药物的响应。NeurIPS 2024 OP3 基准 则提供跨细胞类型化学扰动的共同测试材料，而不是上述模型的一种变体。

分支 4：把遗传和化学扰动放入同一框架

任务。 基因敲除和药物处理都可以改变细胞状态，但可用的干预描述不同。遗传扰动通常有目标基因身份、功能注释与基因关系；化学扰动可使用分子结构、靶点与剂量。联合建模希望从不同实验中共享可用信息，但应分别说明每一类扰动怎样进入模型。

方法。 PerturbNet 对化学扰动利用化学结构，对遗传扰动利用基因功能注释，再结合细胞相关条件生成处理后的单细胞状态分布。因此它的输出不是单个基因的作用评分，也不限于群体平均表达。LPM 将扰动、细胞情境与测量读出作为不同维度来表示，以整合来源和读出不同的实验。两篇论文都处理异构数据，但“共享一个模型”并不意味着基因和药物接受完全相同的输入。

分支 5：预测处理后细胞群的分布

任务。 某一干预条件下，细胞可能表现出不同的响应强度或分化成不同亚群。对每个基因取平均后，亚群比例和细胞间差异可能消失。分布预测的目标是在给定干预条件下，描述处理后可能出现的细胞表达状态及其频率，而不只是给出一个平均表达向量。

方法。 CellOT 用对照细胞群和处理后细胞群这两个未配对分布学习映射。它依据选定的传输代价与模型约束，推断对照状态可能怎样变为处理后状态；映射不等于实验直接记录了同一细胞的前后变化。PerturbNet 采用条件生成模型，在给定细胞和扰动信息时生成处理后状态。Squidiff 采用扩散式生成过程，学习在指定条件下逐步生成表达样本。这些方法都以分布为目标，训练方式和测试时需要的条件却不同。

分支 6：预测随时间变化的细胞状态

任务。 只测一个处理终点，无法描述响应何时出现、是否恢复，或细胞怎样进入不同命运。时间建模需要多个实际测量时间点，并区分真实实验时间与根据表达排序推断的“伪时间”。可能的目标包括补全未测时间点的群体分布、预测未来状态，或模拟某种干预如何改变动态过程；这些也不是同一道测试题。

方法。 PRESCIENT 根据多个时间点的单细胞数据学习细胞状态在连续时间中的演化，再用该模型模拟干预后可能的轨迹与命运。其动态预测依赖实际时间序列及模型对状态变化的假设，不能由单个终点表达矩阵直接推出。CellDrift 是相邻但目标不同的工作，主要分析时间采样数据中的扰动效应；不能只因它研究时间变化，就把它的结果当作“预测完全未见干预”的证据。

分支 7：其他测量模态与大规模预训练

任务。 前几节主要讨论 RNA 表达，但干预结果也可用细胞形态图像、蛋白信号等形式观察。读出改变，预测结果和评价指标也随之改变。另有一类工作先在大量细胞或扰动数据上预训练，再把学到的表示或生成能力用于具体任务；预训练规模描述的是模型开发方式，不直接定义测试集留出了什么。

方法。 MorphDiff 以转录组信息为条件预测细胞形态图像，因此它的输出是形态表型，而非另一份 RNA 表达谱。Tahoe-x1 是利用大规模扰动数据训练单细胞模型的预印本，具体泛化能力要按预训练覆盖与下游切分分别核查。LPM 涉及不同实验读出的整合。这里的“多模态”指模型处理不同种类的测量，而“基础模型”强调较大规模预训练与复用；两者可能同时出现，但概念不同。

分支 8：怎样判断模型是否学到了干预效应

任务。 某些评价把所有基因的表达误差合并计算。如果大部分基因在干预前后变化很小，模型即使对不同干预都输出接近对照的结果，也可能得到不差的总体误差。因此“表达谱整体接近”与“分清不同干预各自改变了什么”必须分开评价。可比较的对象包括绝对表达、相对对照的变化 Δ、差异表达基因、不同干预的可区分程度，以及细胞状态分布。

研究结果与工具。 Ahlmann-Eltze 与 Huber 在其研究的基因扰动基准中发现，所比较的若干深度方法没有超过简单线性基线；这一结论只对应论文测试的模型、数据与指标。Systema 关注系统性变化和混杂如何影响常用评分。Science Advances 2026 比较研究 对照未见单基因、组合和跨细胞状态任务，并比较不同指标。PerturBench 提供较统一的评测设施。Wei 等 的基准摘要可作为后续阅读线索，但本项目仍缺其全文，不能据摘要重构详细测试协议。Diversity by Design 是 ICML workshop／预印本材料，不能标为 ICML 主会论文。

初步选题设想

选题设想还需要在周一周二这两天再整理一下。